Что означает стратегия борьбы с загрязнениями (CCS)?

Те, кто знаком с нормативами ЕС, знают, что существует словарь специальных терминов. Когда три слова, например «стратегия борьбы с загрязнениями», используются вместе, четкое определение можно найти в словаре.

В предыдущем проекте приложения 1 от 2017 года была упомянута фраза "Стратегия борьбы с загрязнениями" (CCS), которая была включена в контекст, но не в словарь. После этого она была добавлена в текущую версию (12). Почему?

Имеет ли это значение? Три слова явно используются вместе, словосочетание приобретает конкретный смысл и предполагает определенные действия. Как в обзорном разделе (1) приложения, так и в основном разделе (2) проекта приложения 2017 года, а теперь и в версии 12 2020 года приводится полезный объем подробной информации о том, почему от вас требуется наличие CCS. По сути, это циклический процесс, призванный побудить производителей выявлять, оценивать и контролировать риск загрязнения для качества своего продукта и в конечном итоге защитить конечного пользователя.

Почему это требование было добавлено в проект приложения? Нужно только посмотреть на самый последний список отзывов лекарств, нормативных ссылок или даже смертей, вызванных заражением стерильных продуктов, чтобы понять, что эта проблема реальна и актуальна. Фармацевтическая промышленность хорошо владеет информацией о многочисленных причинах загрязнений и их последствий, но производители, по-видимому, бессильны предотвратить повторение этих проблем.

Правила и надлежащая производственная практика (GMP) обновляются при выявлении передовой практики вследствие изменений, вызванных техническим прогрессом, и даже при допущении ошибок. Психомоторный склад человека не может сделать прогноз о возможности совершения ошибки. Мозг слишком "запрограммирован" на выработку привычек и может не замечать сигналов. Люди, возможно, лучше всего учатся путем проб и ошибок. К сожалению, такой способ обучения при работе со стерильными продуктами далеко не безопасен.

Поэтому требование о наличии надежной CCS является важным дополнением к проекту приложения 2017 года и имеет еще большее значение в проекте версии 12 2020 года.

Обзор проекта приложения версии 12 2020 года

В проекте приложения версии 12 были определены области, на которые должна рапространяться CCS объекта.

В соответствии с разделом 2 основной секции функционирующая CCS будет действовать в качестве "проверки состояния" функций управления и мониторинга. Для оценки статуса производственных операций недостаточно просто собрать данные, необходимо оценить эти данные и искать тенденции, которые могли бы быть признаком вероятной потери контроля и, что более важно, предотвратить ее.

Согласно строкам 67‐68 проекта необходимо сопоставить тенденции показателей и CCS объекта и внести в нее необходимые изменения. Таким образом этот документ будет постоянно корректироваться, адаптируясь к изменениям на объекте и станет основным руководством, содержащим подробное описание того, как на том или ином объекте сводятся к минимуму риски для качества продукта. Пункт 2,6 был добавлен для применения на объекте принципа жизненного цикла к CCS и обновленных мер по снижению рисков с целью предотвращения загрязнений.

В строках 75‐117 приведено подробное описание четырнадцати рассматриваемых областей (неправильно пронумерованные от i до xv, так как iii отсутствует в проекте), которые по существу охватывают все аспекты производственных операций. Это на самом деле не должно удивлять, учитывая, что в широкой стратегии объекта следует учитывать всё. Существующие на объекте показатели качества и отчеты об отклонениях также необходимо сопоставлять с CCS для внесения необходимых изменений.

При возникновении ошибки у объекта должна быть возможность предотвратить ее повторение (CAPA) и соответствующим образом скорректировать свой профиль риска в CCS. В конце этого раздела приведено напоминание о необходимости признания объектами того факта, что для сохранения стерильности продукта финишная стерилизация и проверка на стерильность являются не единственными критериями (Раздел 2,7).

Сама проверка на стерильность является статистически неактуальным тестом, в лучшем случае способным обнаружить только грубое загрязнение.

В Разделе 3 "Фармацевтическая система качества (PQS)" содержится краткое упоминание об CCS (пункт 3,1 подпункт iv) в том смысле, что для создания и поддержания CCS следует использовать процесс управления рисками объекта.

В разделе 4 "Помещения" в пункте 4,3 обсуждается необходимость контроля за вторжением человека в барьерные системы ограниченного доступа (RABS). В этом нет ничего нелогичного, так как люди являются основным источником микробного загрязнения в чистом помещении. Согласно этому разделу на объекте необходимо рассмотреть практику таких вторжений и устранить их, если это возможно. Там, где они неизбежны вследствие действия CCS, объект может продемонстрировать, что такая деятельность с высоким риском находится под контролем.

Согласно пункту 4,12 необходимо рассмотреть возможность использования отдельного входа и выхода в комнатах для переодевания персонала в случае высокого риска перекрестного загрязнения. Опять же, решение об использовании одной или нескольких комнат для переодевания персонала принимается в соответствии с CCS и с учетом риска. Далее в руководстве указывается, что нестандартные предметы, необходимые в чистых помещениях, должны подвергаться конкретной оценке риска и что любые меры по смягчению последствий должны основываться на этой оценке. Способ передачи нестандартных предметов, обычно путем дезинфекции, должен быть задокументирован в соответствии с CCS.

Важным пунктом является требование к объектам о необходимости проведения мойки И дезинфекции в процессе передачи материалов. Дезинфекция не будет действовать на грязной поверхности, поэтому в первую очередь необходимо выполнить мойку. Этот пункт имеет отношение к нестандартным предметам, так как стандартные предметы обычно имеют тройную упаковку и проходят предварительную стерилизацию.

Пункт 4,16 является дополнением к проекту, где CCS связана с другим параметром. Существует требование к объекту документировать режимы контроля давления для изоляторов или самих чистых помещений в пределах CCS.

Перепады давления и параметры сигнализации должны быть обоснованы и задокументированы в CCS.

В пункте 4,32 приложения указывается диапазон скорости воздуха для однонаправленного потока, необходимого для обычного производства.

Ссылка на CCS здесь относится к случаям, когда необходимо использовать и обосновать более высокие или более низкие скорости воздуха, чем указано в диапазоне. Таблица 3 в этом разделе соответствует этим критериям в отношении скорости воздуха. Однако для класса B‐D требуется провести испытание Asterix на скорость воздушного потока. В сноске к таблице указано, что на основе данных CCS может потребоваться выполнить этот тест, если существует определенный риск для качества продукции в конкретной зоне или комнате. Ясно указано, что это испытание является требованием для зон заполнения (например, при заполнении продуктов с финишной стерилизацией) и не является обязательным для класса А RABS.

Правильно, что на изоляторы сделан акцент в приложении и в требованиях CCS, поскольку их (плохая) работа может привести к значительным микробиологическим рискам. Пункт 4,22 требует, чтобы методы уборки, дезинфекции или санитарной обработки изолятора на объекте оценивались в соответствии с CCS. Такое требование относится и к чистой комнате, в которой находится изолятор, посредством оценки рисков, документированной в CCS. Чем выше риск, выявленный при работе изолятора, тем выше должен быть уровень чистоты помещения, в котором он находится.

Известным недостатком как изолирующих систем, так и RABS являются перчатки. При нарушении целостности перчаток будет нарушен барьер между людьми и критической зоной. Существует оборудование различных уровней чувствительности, которое может быть использовано для обнаружения утечек из перчаток. Однако требования CCS специально не определяют частоту смены перчаток или чувствительность тестирования. В приложении содержится рекомендация для объектов установить частоту смены перчаток.

В Разделе 5 "Оборудование" пунктом 5,1 подразумевается регулярная аттестация оборудования. Если оборудование начнет отклоняться от утвержденных значений, риск возникновения загрязнения, очевидно, возрастет. В данном случае на подходе "утвержденный срок эксплуатации", являющемся важной частью QMS, будут сказываться требования CCS.

Раздел 6 "Инженерные сети" также охватывает системы вакуума и охлаждения. Согласно разделу, необходимо провести оценку рисков для этих критически важных систем, чтобы определить, есть ли польза от необходимых вмешательств, и обеспечить снижение любых последующих рисков. В пункте 6,23 приведены требования по уборке и дезинфекции вакуумных и охлаждающих систем. Однако в нем также указывается, что требование к уборке и дезинфекции должно определяться на основе оценки рисков в рамках CCS. Это указание смягчило такое требование и сделало его более понятным.

Пункт 7,1 раздела 7 "Персонал" был обновлен в связи с изменениями в технологическом подходе к управлению чистыми комнатами. По мере замены бумажных систем на электронные, в чистом помещении все чаще используются карманные устройства. Однако не все устройства имеют конструкцию повышенной надежности и долговечности, чтобы их можно было использовать в чистом помещении. Этот новый пункт допускает использование этих устройств при условии, что они поставляются компанией исключительно для использования в чистых помещениях и могут выдерживать процесс мойки и дезинфекции перед тем, как попасть в чистые помещения. Использование и дезинфекция этих устройств должны быть задокументированы в CCS.

Долгожданным дополнением к разделу 7 "Персонал" является пункт 7.14, подпункт iv, в котором содержатся конкретные инструкции о том, когда носить перчатки в зонах класса D. Их следует носить, когда существует определенный риск загрязнения продукта или процесса. Это внесло ясность в вопрос по использованию перчаток, так как я часто сталкиваюсь с дискуссиями о том, когда носить перчатки в зонах более низкого класса. Переименованный раздел 8 "Производства и конкретные технологии", который впервые появился в проекте приложения 2017 года, был дополнительно пересмотрен в проекте вер. 12 2020 года. Пункт 8,8 с подзаголовком "Асептическая подготовка" особенно хорошо объясняет основные принципы CCS и может применяться к остальной части текста, содержащегося в приложении, и заслуживает полного цитирования:

"8​​​​​​​.8​​​​​​​ Асептический процесс должен быть четко определен. Необходимо определить, оценить и надлежащим образом контролировать риски и любые требования, связанные с асептическим процессом. В CCS объекта должны быть четко определены условия соответствия этих средств контроля, требования к мониторингу и обзору их эффективности. Должны быть описаны и внедрены методы и процедуры контроля таких рисков. Допустимые остаточные риски должны быть официально задокументированы".

Далее в пункте 8,9 даются дополнительные полезные рекомендации по всему объему этого раздела. В нем указывается, что проверка риска не заканчивается стерилизующим фильтрованием, но применима во время приготовления асептической среды и на всех стадиях обработки, пока продукт не будет запечатан в свой конечный контейнер.

В пункте 8,82 рекомендуется использовать двойную фильтрацию при проведении окончательной стерилизации фильтрованием. Естественно, что решение об использовании фильтрации, а не других форм стерилизации, и о том, использовать 1 или 2 совмещенных фильтра, должно быть предусмотрено в CCS.

Фильтры и CCS снова упоминаются в этом разделе в связи с производством по принципу кампаний (начиная с пункта 8,96). Уровень риска как при непрерывном заполнении, так и по принципу кампаний с использованием фильтров (и для продуктов, и для энергоресурсов, например, газов) отличается от уровня риска серийного производства. По существу заполнение по принципу кампаний и связанные с этим конкретные риски, включая риски, сопутствующие фильтрации, должны быть задокументированы в CCS. В подпунктах i-iv пункта 8,84 приведены полезные указания, на что следует обратить внимание.

В подпункте раздела 8 рассматривается процесс выдувание-наполнение-запаивание (BFS), при котором рекомендуется учитывать риски от процесса BFS к конкретному продукту (в форме оценки рисков). Это дополнительно подтверждается в пункте 8.107, в котором конструкция, контроль, техническое обслуживание систем хранения, отбора проб и распределения полимера, а также способность экструзионной системы обеспечивать соответствующую гарантию стерильности формованного контейнера (образующего конечный контейнер) оцениваются на предмет того, могут ли они стать источником загрязнения. Это в дополнение к мониторингу самой машины для наполнения.

Далее в разделе 8 приведен пункт, касающийся лиофилизации (лиофильная сушка). Опять же, в пункте предусмотрены требования о том, чтобы все риски, связанные с этим процессом, были задокументированы в CCS объекта, и особо подчеркнута необходимость предотвращения микробиологического загрязнения и загрязнения частицами для этого процесса. Пункт 8,11 также требует, чтобы процесс серийной стерилизации был продуман с точки зрения риска и задокументирован в CCS объекта.

В следующих пунктах рассматриваются закрытые системы и одноразовые системы (DSUS), которые, как известно, имеют более низкий риск внешнего загрязнения по сравнению с более традиционным открытым производством. Эти системы снижают известные риски, связанные с открытым наполнением, либо путем продуманной разработки, либо "непреднамеренным" следствием самой технологии. Эти риски, включая некоторые конкретные риски, связанные с одноразовыми системами, и их снижение, необходимо добавить в CCS объекта. В пункте 8,19 рассматриваются основные недостатки закрытой системы, связанные с риском при проведении асептических соединений. В пункте 8,12 приведены рекомендации для одноразовых систем по конкретным рискам с этой технологией, а также о том, как их следует оценивать в рамках CCS.

В разделе 9 "Мониторинг стойкой и нестойкой окружающей среды и процессов" в пункте 9,1 "Общие сведения" указано, что CCS предназначена для предотвращения или сведения к минимуму риска микробиологического загрязнения и загрязнения частицами. Здесь повторяется то, что уже было описано ранее в документе, чтобы подчеркнуть, для чего предназначена CCS объекта.

Мониторинг окружающей среды должен составлять основную часть системы мониторинга для демонстрации уровня контроля за рисками, выявленными в CCS. Вместо отдельных результатов следует использовать более мощный инструмент определения тенденций для периодического рассмотрения используемых оценок рисков, чтобы определить необходимость их переоценки (пункт 9,4).

Этот пункт также охватывает некоторые виды физической работы и анализа, которые могут быть проведены (не включая контроль производственной среды) в поддержку текущей оценки риска и для предоставления доказательств. После выполнения первоначальной работы по определению уровня риска и методов контроля приложением предусматривается использование этих данных в дальнейшем. В этом параграфе настоятельно рекомендуется не только рассматривать контроль производственной среды как часть мониторинга серийного процесса, но и рассмотреть возможность его использования для определения эффективности других мер контроля чистых помещений, таких как дезинфекция помещений. К сожалению, часто на авторитетных объектах процесс дезинфекции в чистом помещении редко пересматривается или проверяется, и обычно для обоснования эффективности процесса используются только результаты производственной среды объекта. Однако неправильный выбор дезинфицирующего средства или плохо проведенная дезинфекция поверхностей может привести к повышению уровня загрязнения.

В таблице 6 главы "Общие сведения" приводятся предельные значения для летучих нестойких частиц. Включены общепринятые предельные значения 0,5 мкм/куб.м и более противоречивые предельные значения 5,0 мкм/куб.м.

В примечании 2 к этой таблице приведено научное обоснование интереса к документированию и тенденции 5,0 мкм/м3, опять же со ссылкой на CCS объекта. Проще говоря, идея мониторинга и выявления тенденций этих более крупных частиц заключается в поиске доказательств негативной тенденции в этой области. Примером этого может служить оборудование, которое изнашивается и начинает выделять больше нестойких частиц. Эти частицы теряются при более высоком уровне фонового шума на уровне 0,5, но их может быть проще обнаружить при более крупном размере частиц. Как бы вы ни относились к вопросу 5 микрон, он по-прежнему актуален, по крайней мере, в этой версии.

В пункте 9,2 рассматривается вопрос о том, каким образом объект должен оценивать риск того, что он не сможет выполнить определенный контроль производственной среды.

("В случае, когда загрязняющие вещества имеются как следствие соответствующих процессов и потенциально могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы, порошкообразные продукты и радиационная опасность").

Отсутствие мониторинга считается критической ситуацией и, безусловно, является риском, требующим принятия мер.

Пункт 9,24 касается эффективности отбора проб в критических зонах. Проще говоря, эти методы отбора проб не должны оказывать пагубного воздействия на сам процесс производства. Эти методы следует оценивать и документировать в рамках CCS. В этом пункте показано, в каких случаях невыполнение отбора проб сопряжено с меньшим риском, чем выполнение отбора проб. Чтобы внести ясность, я считаю, что мониторинг окружающей среды является очень мощным инструментом при правильном выполнении, но в некоторых случаях риск оказывается намного выше.

Продолжая рассмотрение темы мониторинга окружающей среды и рисков, в пункте 9,33 содержится рекомендация о том, чтобы процесс проведения мониторинга основывался на научных соображениях. Для этого следует использовать "подход на основе риска", а не "общий подход".

Например, процесс, в котором мониторинг выполняется после каждого критического вмешательства, может иметь большую ценность, чем процесс, выполняемый только один раз на выходе, независимо от количества вмешательств. Опять же, частота мониторинга для обоих случаев должна быть обоснована в рамках CCS.

Последним разделом, который связан с CCS объекта в рамках раздела 9, является пункт 9,37 подпункт xi. Здесь приведено требование о том, чтобы деятельность в начале и конце заполнений по принципу кампаний (часто отличающаяся от обычной деятельности и потенциально имеющая более высокий риск) рассматривалась чем-то вроде моделирования асептического процесса.

Заключение

Хорошо продуманная и реализованная стратегия контроля загрязнений должна помочь объекту снизить риск дефектов качества продукции. Из этого обзора не следуют новые операции, связанные с процессом, запрещающие документирование самого документа или документов стратегии. По сути, хорошо продуманная CCS продемонстрирует инспектору или аудитору по соблюдению нормативно-правовых требований, что объект осознает свои специфические риски для продуктов и знает, как их максимально уменьшить.

Способность объекта демонстрировать такой уровень осведомленности о своих потенциальных проблемах свидетельствует о компетентности объекта и соответствии требованиям GMP.